FENOTIAZIN

FENOTIAZIN

Fenotiazin adalah antagonis dopamin dan bekerja sentral dengan cara menghambat chemoreseptor trigger zone. Obat ini dipakai untuk profilaksis dan terapi mual dan muntah akibat penyakit neoplasia, pasca radiasi, dan muntah pasca penggunaan obat opioid, anestesia umum, dan sitotoksik. Efek sedasi proklorperazin, ferfenazin, dan trifluoperazin lebih rendah dibanding klorpromazin. Reaksi distonia berat kadang-kadang muncul pada pemakaian fenotiazin, terutama pada anak-anak. Obat antipsikotik lainnya, termasuk haloperidol dan levomepromazin (metotrimeperazin) juga digunakan untuk meringankan gejala mual.
Beberapa fenotiazin tersedia dalam bentuk suposituria yang dapat bermanfaat bagi pasien yang mengalami muntah terus menerus atau mual berat. Proklorperazin juga tersedia dalam bentuk tablet bukal yang diletakkan diantara bibir atas dan gusi.

Salah satu derivat dari fenotiazin adalah Klorpromazin (CPZ) adalah 2-klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. Derivat fenotiazin lain dapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin. CPZ (largactill) berefek farmakodinamik sangat luas. Largactill diambil dari kata large action.

CPZ  menimbulkan efek sedasi disertai sikap acuh tak acuh terhadap rangasangan lingkungan. Pada pemakaina lama dapat timbul toleransi terhadap efek sedasi. Timbulnya sedasi amat tergantung dari status emisinal penderita sebelum minum obat.  Klorpromazin berefek antispikosis terlepas dari efek sedasinya. CPZ menimbulkan efek menenangkan pada hewan buas. Efek ini juga dimiliki oleh obat obat lain, misalnya barbiturat, narkotij, memprobamat, atau klordiazepoksid. Bebeda dengan barbiturat, CPZ tidak dapat mencengah timbulnya konvulsi akibat rangsang listrik maupun rangsang obat. Semua derivat fenotiazin mempengaruhi gangglia basal, sehimgga menimbulkan gejala parkinsonisme (efek ekstrapiramidal ).CPZ dapat mempengaruhi atau mencengah muntah yang disebabkan oleh rangsangan pada chemo reseptor trigger zone. Muntah disebabkan oleh kelainan saluran cerna atau vestibuler.fenotiazin terutama yang potensinya rendah menurunkan ambang bangkitan sehingga penggunanya pada pasien epilepsi harus berhati-hati.

Otot Rangka: CPZ dapat menimbulkan relaksasi otot skelet yang berada daam keadaan spastik. Cara kerjanya relaksasi ini diduga bersifat sentral, sebab sambungan saraf otot dan medula spinalis tidak dipengaruhi CPZ.

Mekanisme kerja:

Obat anti psikosis memblokade dopamine pada reseptor pasca sinaptik neurondi otak, prosesnya di sistem limbik dan sistem ekstrapiramidal (dopamine D2 reseptor antagonis). Obat anti psikosis yang baru (misalnya risperidone) di samping berafinitas terhadap dopamine D2 reseptor juga terhadap serotonin.

Farmakokinetik:

Kebanyakan antipsikosis absorbsi sempurna, sebagian diantaranya mengalamimetabolisme lintas pertama. Biovailabilitas klorpromazin dan tioridazin berkisar antara 25-35%sedangkan haloperidol mencapai 65%. Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dalam lemak danterikat kuat dengan protein plasma(92-99%) serta mamiliki volume distribusi besar ( >7 L/kg).Metabolit klorpromazin ditemukan di urin sampai beberapa minggu setelah pemberian obat terakhir.

Sumber :

http://ceritatanpatema.blogspot.co.id/2013/01/obat-obat-derivat-fenotiazin.html

http://pionas.pom.go.id/ioni/bab-4-sistem-saraf-pusat/46-mual-dan-vertigo

Pertanyaan : 

1. Apa efek samping dari fenotiazin?
2. Apa indikasi obat fenotiazin ? 
3. Apakah fenotiazin dapat dikombinasikan dengan obat sejenisnya?
4. Gugus penting/sisi aktif mana yang terdapat pada fenotiazin?
5. Berapa dosis yang tepat untuk penggunaan fenotiazin?
6. Apakah fenotiazin menjadi pilihan pertama dari obat-obat sejenisnya? 
7. Apakah fenotiazin mempunyai interaksi dengan makanan?
8. Apakah fenotiazin mempunyai interaksi dengan obat lain? 
9. Bagaimana bioavaibility CPZ pada organ target?
10. Apa saja karakteristik dari struktur CPZ?

PHARMACOPHORE

PHARMACOPHORE IDENTIFICATION

Farmakofor adalah susunan tiga dimensi dari atom dalam molekul obat yang memungkinkan untuk berikatan dengan reseptor yang diinginkannya dan bertanggung jawab dengan respon  biologis karena terikat dengan reseptor yang dikehendakinya

Definisi resmi dari IUPAC, 1998:

"Farmakofor adalah sekumpulan fitur sterik dan elektronik yang penting untuk menjamin interaksi supramolekular yang optimal dengan struktur target biologis yang spesifik  dan untuk memicu (atau menghambat respons biologisnya".

Farmakofor sendiri tidak mewakili molekul ataupun gugus fungsi, tetapi lebih pada konsep abstrak pada kapasitas interaksi molekuler

Farmakofor merupakan deskripsi abstrak dari fitur molekul yang penting untuk rekognisi molekul ligan berdasarkan fungsi makromolekul biologisnya. Menurut (IUPAC), framakofor merupakan ensembel fitur sterik dan elektronik yang diperlukan untuk memastikan interaksi supramolekuler interaksi yang optimal dengan struktur biologis target yang spesifik dan untuk memicu atau memblok respon biologisnya. Farmakofor tidak merepresentasikan kondisi nyata molekul atau asosiasi gugus fungsional secara nyata, namun merupakan konsep abstrak yang berhubungan dengan kapasitas interaksi molekuler secara umum dari kelompok senyawa berkaitan dengan struktur targetnya. Farmakofor dapat didefinisikan sebagai denominator umum terbesar yang ditunjukan oleh set molekul yang aktif.

Identifikasi farmakofor

• ·         Menentukan posisi 3D obat dengan target

• ·         Mengetahui gugus penting dapat terikat dengan reseptor

• ·         Untuk mengetahui konformasi aktif dari molekul

• ·         Penting sebagai dasar merancang obat

• ·         Penting dalam hal menemukan obat baru

Struktur dua dimensi farmakofor

Mendefenisikan kerangka minimum yang menghubungkan kelompok pengikat penting.

Contoh : Morphine

Analog Morphine : Metazocine dan Levorphanol

Struktur tiga dimensi farmakofor

Mendefinisikan posisi relative di ruang kelompok pengikat penting. konformasi aktif diadopsi oleh suatu obat ketika terikan tengan site target. identifikasi konformasi aktif dilakukan untuk mengidentifikasi farmakofor 3D. Ada beberapa ikatan yang dapat di identifikasi berdasarkan struktur 3 dimensi suatu molekul, yaitu :

Ikatan Van der Waals : ialah gaya tarik-menarik antara atom atau molekul, dimana gaya ini relatif jauh lebih lemah dibandingkan gaya yang timbul karena ikatan valensi dan besarnya gaya ini ialah 10^-7 kali jarak antara atom-atom atau molekul-molekul. Gaya Van Der Waals terjadi akibat interaksi antara molekul-molekul non polar (Gaya London), antara molekul-molekul polar (Gaya dipole-dipol) atau antara molekul non polar dengan molekul polar (Gaya dipole-dipol terinduksi). Ikatan Van Der Waals terdapat antar molekul zat cair atau padat dan sangat lemah. Gaya Van Der Waals dahulu dipakai untuk menunjukkan semua jenis gaya tarik-menarik antar molekul. Namun kini merujuk pada pada gaya-gaya yang timbul dari polarisasi molekul yang terlemah menjadi dipole seketika. Pada saat tertentu, moleku-molekul dapat berada dalam fase dipole seketika ketika salah satu muatan negative berada di sisi tertentu. Dalam keadaan dipol ini, molekul dapat menarik atau menolak electron lain dan menyebabkan atom lain menjadi dipole. Gaya tarik menarik yang muncul sesaat ini merupakan gaya Van Der Waals.

Ikatan ion merupakan suatu ikatan yang terjadi pada atom yang memiliki muatan yang besarnya sama tapi mempunyai muatan yang berlawanan tanda. Ikatan ion terbentuk sebagai akibat adanya gaya tarik menarik antara ion positif dan ion negatif. Ion positif terbentuk karena unsur logam melepaskan elektronnya, sedangkan pada ion negatif terbentuk karena unsur nonlogam menerima elektron. Ikatan ion terjadi karena adanya serah terima elektron. Atom-atom membentuk suatu ikatan ion karena masing-masing atom ingin mencapai keseimbangan/kestabilan seperti struktur elektron gas mulia. Contoh yang paling umum dari ikatan ion yaitu  pembentukan natrium klorida di mana sebuah atom natrium menggabungkan dengan atom klorin.

Ikatan hidrogen adalah gaya tarik antar-molekul yang terjadi antara atom hidrogen yang terikat dengan atom sangat elektronegatif (N, O, atau F) dan pasangan elektron bebas dari atom sangat elektronegatif lainnya. Ikatan ini muncul sebagaimana ikatan N—H, O—H, dan F—H bersifat sangat polar, di mana muatan parsial positif pada H dan muatan parsial negatif pada atom elektronegatif (N, O, atau F). Sebagai contoh, ikatan hidrogen terdapat pada antar molekul H₂O dan antar molekul NH₃

 sumber :

http://www.gurupendidikan.co.id/ikatan-ion-pengertian-ciri-dan-syarat-terjadinya-beserta-contohnya-lengkap/

http://kreatifitasbelajar.blogspot.co.id/2013/05/bismut.html

http://www.studiobelajar.com/ikatan-hidrogen/

https://id.wikipedia.org/wiki/Farmakofor

pertanyaan :

1. Apa bagian atau gugus penting (sisi aktif) dari morfin

2.  Apa yang dimaksud dengan konformasi aktif 

3. Apa contoh dari ikatan van der waals

4. Sebutkan contoh dari farmakofor 3D

5. Mengapa posisi 3D obat atau farmakofor penting untuk diketahui

Asas Perancangan Obat

PRINSIP DESAIN OBAT

Modifikasi molekul merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat, menurunkan efek samping atau toksisitas, meningkatkan selektifitas obat memperpanjang masa kerja obat, meningkatkan kenyamanan penggunaan obat dan meningkatkan aspek ekonomi obat.

Tujuan utama upaya merancang/mendesain suatu obat dalam ilmu kimia medicinal adalah supaya dapat ditemukan suatu molekul yang akan mengkasilkan efek biologis yang bermanfaat tanpa berakibat efek biologis yang merugikan. Sebagai contoh, suatu senyawa yang dapat menurunkan tekanan darah dapat juga memiliki efek samping pada system syaraf pusat. Dengan demikian merupakan suatu kesalahan apabila tujuan utama akan dapat tercapai dengan sempurna, tetapi efek negative obat tersebut juga cukup merugikan.

Modifikasi molekul umumnya dilakukan dengan cara seleksi atau sintesis “obat lunak”, pembuatan pra obat dan obat target dan modifikasi molekul obat yang telah diketahui aktifitas bioologisnya.

A.     Seleksi atau sintesis obat lunak

Obat lunak adalah senyawa kimia yang aktif secara biologis dengan karakteristik sesudah menimbulkan efek terapik dirancang untuk pecah dalam tubuh,melalui proses metabolisme yang dapat dikontrol dan diramalkan, menjadi senyawa non toksik yang secara biologis tidak aktif.

B.     Pembuatan Pra-obat dan obat target

Pra-obat adalah senyawa yang tidak aktif dan bersifat labil, di dalam tubuh akan mengalami perubahan, melalui proses kimia atau enzimatik, menjadi senyawa induk aktif dan kemudian berinteraksi dengan reseptor, menghasilkan efek farmakologis.

Pada umumnya pra-obat adalah molekul aktif yang digabungkan dengan gugus pembawa, melalui reaksi esterifikasi,amidifikasi atau dihubungkkan dengan suatu polimer, menghasilkan senyawa dengan sifat lipofilik yang lebih besar. Di tubuh pra-obat mengalami metabolisme, terjadi pemecahan ikatan terhubung,melepaskan molekul aktif dan gugus pembawa.

Tujuan utama pembuatan pra-obat adalah :

a.     Mengubah sifat farmakokinetik obat pada in vivo, untuk meningkatkan absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat, atau dengan kata lain untuk meningkatkan ketersediaan biologis obat.

b.     Meningkatkan sifat kelarutan dan stabilitas obat

c.      Meningkatkan kenyamanan pemakaian obat misal menghilangkan bau atau rasa yang tidak menyenangkan.

d.      Menurunkan toksisitas atau efek samping obat

e.       Meningkatkan keselektifan obat atau meningkatkan kespesifikan reseptor obat.

f.       Memperpanjang masa kerja obat

C.MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA YANG SUDAH DIKETAHUI AKTIVITAS BIOLOGISNYA

Modifikasi atau manipulasi molekul adalah dasar pengembangan dari kimia organik. Dasar modifikasi molekul adalah mengembangkan struktur senyawa induk yang sudah diketahui aktivitas biologisnya,kemudian disintesis dan diuji aktivitas dari homolog atau analognya.

Modifikasi molekul bertujuan untuk :

a.       Mendapatkan senyawa baru yang mempunyai aktifitas lebih tinggi, masa kerja lebih panjang,tingkat kenyamanan lebih besar,toksisitas atau efek samping lebih rendah, lebih selektif, lebih stabil dan lebih ekonomis. Selain itu modifikasi molekul gigunakan pula untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat antagonis atau antimetabolit.
b.      Menemukan gugus farmakofor penting (gugus fungsi), yaitu bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologi.
 

Dalam  modifikasi molekul, metode yang digunakan sangat berfariasi, antara lain yaitu :

1.      Penyederhanaan molekul

Dalam metode ini dilakukan pemecahan, penyisipan, atau pemotongan bagian dari struktur molekul yang besar, melalui proses sintesis yang sistematik, dan dievaluasi bagian struktur atau prototipe analognya. Pada umumnya dilakukan pada senyawa-senyawa produk alam, seperti kokain, tubokurarin, morfin dan kuinin.
Contoh:
Kokain  disederhanakan molekulnya menjadi benzokain, prokain, tetrakain, butetamin, amilokain, piperokain, dan meprilkain.
 

2.      Penggabungan molekul

Pada metode ini dilakukan addisi (penambahan), replikasi atau hibridisasi molekul senyawa induk, melalui proses sintesis dan kemudian dievaluasi prototipe analog yang lebih kompleks

a.       Adisi molekul

Pada proses ini dilakukan penggabungan dua molekul senyawa dengan gugus berbeda melalui ikatan yang relatif lemah, seperti ikatan ion dan ikatan hidrogen.

b.      Replikasi molekul

Pada proses ini dilakukan penggabungan gugus atau molekul yang identik, melalui pembentukan ikatan kovalen atau jembatan gugus tertentu. Penggabungan  dua molekul identik disebut duplikasi, tiga molekul identik,triplikasi, 4 molekul identik, tetraplikasi dan n-plikasi.

Contoh :

c.       Hibridasi molekul

Pada proses ini dilakukan penggabungan gugus atau molekul yang berbeda melalui pembentukan ikatan kovalen.

Contoh :

Asetaminosalol (asetosal dan asetaminofen), febarbital (fenobarbital dan meprobamat), estramustin (estradiol dan nitrogen mustar), piroksisilin (sulfadiazin dan amoksisilin), prednimustin (prednisolon dan klorambusil), sulfasalazin (sulfapirimidin dan asam aminosalisilat) dan sultamisilin (sulbaktam dan ampisilin).

3.      Pengubahan dimensi dan kelenturan molekul

4.      Pengubahan sifat kimia fisika molekul

 Sumber :

Siswandono soekardjo, Bambang.2008. Kimia Medisinal 1. Surabaya : Airlangga University Press.

 http://kimiamedisinalmegsel.blogspot.co.id/


Pertanyaan :
1. apa contoh modifikasi obat yang pernah di buat?
2. mengapa modifikasi obat perlu  dilakukan?
3. apakah semua jenis obat bisa di modifikasi?
4. apa yang perlu diperhatikan dalam memodifikasi suatu obat?
5. keuntungan apa saja yang didapat jika obat sudah dimodifikasi?